Uncharted 2 é um jogo de ação-aventura jogado em terceira pessoa, onde o jogador controla Nathan Drake. Drake é uma pessoa bem físicamente e pode pular, escalar lugares altos, paredes e bordas estreitas. Ele pode ser equipado com duas armas de fogo - uma de uma mão(como uma pistola) e a outra de duas mãos(como um rifle) - e ter um número limitado de granadas. Drake pode pegar armas do chão, automaticamente substituindo uma arma que ele já esteja usando, e também pode pegar munição de inimigos abatidos